HPV

humane Papillomaviren

Eine Infektion mit humanen Papillomaviren stellt weltweit die häufigste sexuell übertragene Infektionskrankheit dar. Dennoch traten die Viren erst 1976 in den Fokus, als Harald von Hausen sie in seiner Hypothese als mögliche Ursache für das Zervixkarzinom in Betracht zog. In den 1980er Jahren wurden zunehmend HPV-Viren typisiert und schließlich die Theorie von H. v. Hausen bestätigt.

Auch H. v. Hausen war es, der 1990 die Entwicklung eines Impfstoffes vorschlug, um so das Zervixkarzinom und auch andere HPV-assoziierten Erkrankungen zu bekämpfen. Er fand aber damals keinen Partner in der Pharmaindustrie. Erst 2006 wurde der tetravalente Impfstoff (6/11/16/18) der Firma Merk (Gardasil®) und 2007 der bivalente Impfstoff (16/18) der Firma GSK (Cervarix®) entwickelt.

Erreger / Pathogenese

Quelle: National Institutes of Health
Humane Papillomaviren (HPV) gehören als unbehüllte, doppelsträngige DNA-Viren zur Gruppe der Papillomaviridae. Die HP-Viren stellen eine große Virusgruppe dar, in der bis heute über 120 verschiedene Genotypen bekannt sind.

Man unterscheidet kutane Typen und die Mukosa-Typen. Die kutanen Typen infizieren hauptsächlich die verhornte Haut; es resultieren Warzen. Die Mukosa-Typen infizieren vor allem Schleimhäute. Zu ihnen gehören auch die genitalen HPV-Typen. Eine weitere Unterscheidung erfolgt in high-risk- und low-risk-Typen (nach Krebsrisiko durch Infektion).

Als Folgen einer Infektion mit dem HP-Virus können so einerseits harmlose Warzenstrukturen (z.B. Genitalbereich: Feigwarzen = Kondylome, meist HVP 6 oder 11, 90% der Genitalwarzen) oder aber nach Jahren bösartige Zellveränderungen (high-risk HPV, meist 16 oder 18) resultieren.

Zu den low-risk-Typen werden gezählt HPV 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 81,…, während zu den high-risk-Typen HPV 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52, 58,… gezählt werden. Die high-risk-Typen sind hauptsächlich für die Entstehung von Gebärmutterhalskrebs verantwortlich (ca. 99,7% aller Zervixkarzinome werden durch HPV verursacht). Aber auch andere Tumore (der Vulva, der Vagina, des Anus oder des Penis) werden durch HPV verursacht. Insbesondere die Typen HPV 16 und HPV 18 (in den Impfstoffen enthalten) sind für mehr als 70% der Zervixkarzinome verantwortlich (In 77% der Karzinome und 26-52% der Vorstufen wurden HPV 16 oder HPV 18 gefunden).

Ansteckung / Inkubation

Die humane Papillomaviren zeichnen sich durch eine hohe Umweltresistenz aus. Sie sind weit verbreitet. Die Infektion scheint von der Anzahl der infektiösen Partikel abzuhängen.

Die genitalen HPV werden meist sexuell übertragen (Genital-, Anal- oder Oralverkehr), aber auch Schmierinfektionen sind möglich. Als wichtigster Risikofaktor ist ein promiskuitives Verhalten zu nennen. Das Infektionsrisiko steigt mit Anzahl der wechselnden Geschlechtspartner.

Kondome bieten nur begrenzten Schutz. Denn auch vom Kondom ungeschützte Regionen können betroffen werden (z.B. Skortum, Mons pubis,…). Außerdem können Übertragungen bereits erfolgen, bevor ein Kondom übergestreift wird.

Die Inkubationszeit liegt zwischen Monaten und Jahren (Mittel: 2 Monate – 2 Jahre). Zwischen einer Infektion und dem Auftreten eines Zervixkarzinoms können sogar 7-15(-40) Jahre vergehen.

Krankheitsverlauf / Diagnostik

Die Infektion mit HPV

Die humanen Papillomaviren zeichnen sich bei einem Infekt durch eine Besonderheit aus. Man könnte fast sagen, sie "verstecken" sich vor dem Immunsystem des Wirtes. Ist es den humanen Papillomaviren erst einmal gelungen die Barrieren des Körpers zu überwinden (physikalische, chemische und biologische Schutzmechanismen), dringt es in die Epithelzellen des Körpers ein und vermehrt sich fern ab vom Blutkontakt und so von den Immunzellen des Körpers.

Es findet bei einer Infektion kein Blutkontakt statt (Virämie). So kommt es auch nicht zu einem direkten Kontakt mit Lymphozyten im Blut. Die Viren sind für das Immunsystem nur kurz zugänglich, nämlivh in dem Zeitraum, bevor sie in die Epithelzellen eindringen. Denn auch an der Oberfläche der infizierten Zellen werden keine Virusantigene auf der Zelloberfläche expremiert. Die infizierte Zelle ist für das Immunsystem nicht erkennbar und somit bleibt das Virus dem Immunsystem weitestgehend verborgen.

Ein weiterer Effekt ist die Reduktion einer Immunantwort durch die humanen Papillomaviren. Langerhans-Zellen des Epithels (Immunzellen, verwandt mit Monozyten) sind für die Phagozytose (Aufnahme) von Erregern und Präsentation spezifischer Antigene (Generierung einer T-Zellaktivierung) verantwortlich. HPV ist aber in der Lage diesen Abwehrmechanismus zu hemmen (Beeinträchtigung der Zytokine).

In den meisten Fällen ist eine HPV-Infektion vorübergehender Natur. Jedoch können verschiedene Faktoren, dazu werden auch oben genannte gezählt, dazu beitragen, dass sich eine persistierende Infektion entwickelt, die wiederum möglicherweise in eine onkogene Form übergehen kann. Es werden drei Formen der HPV-Infektion unterschieden, die aber nicht strikt von einander zu trennen sind, auch sind Änderungen bzw. Übergänge möglich:

  1. persistierende Infektion: Das Virus verbleibt in geringer Anzahl über einen längeren Zeitraum (> 12 Monate) in den basalen Epithelzellen. Von außen sind keine sichtbaren Veränderungen zu bemerken.
  2. produktive episomale Infektion: Das Virus vermehrt sich in allen Zellschichten des Epithels. Es liegt aber noch getrennt von der Wirtz-DNA (menschliche DNA) in den Zellen vor. Es können Läsionen auftreten. Auch ist eine Ansteckung möglich.
  3. integrierte Infektion: Die Virus-DNA ist in die DNA der Epithelzelle integriert und vermehrt sich so mit den Epithelzellen (alle Schichten des Epithels). Die Integration von Virus-DNA wird als hohes Krebsrisiko gewertet.

Die Freisetzung der Tochter-Viren erfolgt ohne Zelltod der Wirtszelle. HPV ist somit nicht zytolytisch. Nach der Infektion kommt es in der Wirtszelle zu unkontrollierten DNA-Replikationen und Teilungen. Der sogenannte programmierte Zelltod wird durch HPV verhindert. Die Zellen können sich so schließlich zu Krebszellen entwickeln.

Diagnostik

Als Diagnostik, üblicherweise in der Gynäkologie, stehen die weit verbreitete Zytologie (Pap-Abstrich, im Rahmen der Früherkennung) und die Inspektion (Kolposkopie) oder eine molekularbiologische Untersuchung von Probenmaterial zur Verfügung.

Therapie

Eine Therapie richtet sich nach Befund (Stadium, Größe) sowie Alter und ggf. noch bestehendem Kinderwunsch der Frau.

Epidemiologie

Zervixkarzinom und HPV-Typen, Quelle: WHO Anteil HPV 16 u. HPV 18 an Dysplasien u. Zervixkarzinomen
Quelle: WHO (De Sanjose et al, Beijing 2007)
Prävalenz HPV16 u. HPV 18 bei Zervixkarzinomen
Quelle: WHO

 

Zwischen 50-80% aller sexuell aktiven Frauen kommen während ihres Lebens mit HPV in Kontakt (50% aller Männer sind HPV+). Meist sind die Infektionen vorübergehend (transient). Derzeit vermutet man, dass verschiedene Kofaktoren (neben den oben genannten Viruseigenschaften, so wie Typeneigenschaften) dazu beitragen, dass aus einer transienten Infektion eine chronische Infektion wird. Bei einer Infektion mit einem high-risk-Typ und möglichen Kofaktoren besteht dann ein entsprechend größeres Risiko für eine Tumorentstehung. Man schätzt, dass 1-3% der HPV-Infektionen sich zu einem invasiven Tumor entwickeln.

Einige dieser begleitenden Faktoren, die das Risiko für eine persistierende Infektion und somit auch für eine spätere Karzinomentstehung erhöhen, sollen hier genannt werden:1

  • Genetische Faktoren
  • Rauchen
    Nikotin-Abbauprodukte im Zervikalschleim und die direkte karzinogene Wirkung des Rauchens führen neben einer Hemmung des Immunsystems durch das Rauchen in Summe zu einer Risikosteigerung
  • Immunsuppression
    eingeschränkte Immunreaktion bei med. Immunsuppression oder funkt. Immundefekten (z.B. bei gleichzeitiger HIV-Infektion)
  • Promiskuität / sexuelle Aktivität
    In den folgenden Punkten spiegelt sich die sexuelle Aktivität als bedeutender Risikofaktor wieder. Der Zeitpunkt des ersten sexuellen Kontaktes ("Einstiegsalter"), Anzahl der Partner und Aktivität der Partner ("Treue") ergeben ein persönliches Risiko, was durch Masse und Zeit bestimmt wird. Dies spiegelt sich auch in den Ergebnissen bzw. ermittelten Risikofaktoren einiger Studien wieder.
    • Einnahme orale Antikontrazeptiva ("Pille") über längere Zeit (>5 Jahre)
      Pille = häufiger sex. Kontakt
    • Mehrere Schwangerschaften
      Bei häufigen Schwangerschaften (Anzahl der Geburten >6) korreliert das Risiko mit der Geburtenzahl. Insbesondere in unteren sozialen Schichten bedeuten viele Kinder, auch meist wechselnde Geschlechtspartner bzw. Väter.
    • Sexuell übertragbare Erkrankungen
      Bei einer gleichzeitigen Infektion mit anderen Erkrankungen kann sich die HPV-Infektion verschlimmern. Insbesondere bei einem promiskuitiven Verhalten ist das Risiko für eine weiteren Infektion gegeben.

Das Zervixkarzinom ist bei Frauen eine der häufigsten Krebserkrankungen mit jährlich rund 400.000 Neuerkrankungen und 200.000 Todesfällen weltweit. (Inzidenz: 4-45/100.000 Frauen; Länderspezifisch: Afrika > Lateinamerika > Asien > Europa > USA)

Steckbrief Erreger
Erreger: humane Papillomaviren (HPV)
Übertragung: meist sexuell (Genital-, Anal- oder Oralverkehr)
auch Schmierinfektionen möglich
Inkubationszeit:

Die Inkubationszeit liegt zwischen Monaten und Jahren (Mittel: 2 Monate – 2 Jahre). Zwischen einer Infektion und dem Auftreten eines Zervixkarzinoms können sogar 7-15(-40) Jahre vergehen.

Krankheitsbild:

je nach HPV-Typ: harmlose Warzenstrukturen (z.B. Genitalbereich: Feigwarzen = Kondylome, meist HVP 6 oder 11, 90% der Genitalwarzen) oder aber nach Jahren bösartige Zellveränderungen (high-risk HPV, meist 16 oder 18).

Diagnose: Als Diagnostik, üblicherweise in der Gynäkologie, stehen die weit verbreitete Zytologie (Pap-Abstrich, im Rahmen der Früherkennung) und die Inspektion (Kolposkopie) oder eine molekularbiologische Untersuchung von Probenmaterial zur Verfügung.
Behandlung: nur der Folgen (Warzen, Karzinom,...)

Impfstoff

Als sinnvollste Präventionsmaßnahme steht heute möglichst frühzeitige Impfung (vor einem sexuellen Kontakt = möglicher Kontakt mit HPV) zur Verfügung. Da auch eine Verwendung von Kondomen nur einen mäßigen Schutz bietet, stellt die Impfung den einzigen wirksamen Schutz dar. Anfänglich waren zwei Impfstoffe verfügbar, die beide die high-risk-Typen HPV 16 und HPV 18 und unterschiedliche Adjuvantien beinhalteten. Im Gegensatz zum Cervarix® wurde im Gardasil® dies in Kombination mit zwei weiteren HPV-Typen (6 und 11) angeboten, die als häufige Vertreter für Genitalwarzen benannt werden. Inzwischen sind mehrvalente Impfstoffe (Gardasil 9®) verfügbar.

Die Impfstoffe erzeugen eine gute primäre Immunität gegen die ursprünglichen HPV-Typen (HPV 16 und HPV 18) des Impfstoffes. Bei einer Immunisierung vor dem Kontakt mit den HPV-Typen wird ein Schutz von 95-99% erreicht. Aber in Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass auch eine gewisse Kreuzimmunität gegen weitere, nicht im Impfstoff enthaltene HPV-Typen erzeugt wird. Insbesondere durch das verwendete Adjuvans AS04 beim Cervarix® kommt es zu diesem Effekt. Dennoch liegen die Schutzraten bei beiden Impfstoffen deutlich unter den primären Impf-Typen im Impfstoff.

Des weiteren werden neben Antikörpern im Blut auch Antikörper im Zervikalschleim generiert. Dies ist besonders wichtig, da es sich bei einer HPV-Infektion ja nicht um eine systemische Infektion, sondern um eine lokale Infektion handelt. Antikörper in ausreichender Menge bieten hier den nötigen Schutz.

Grundimmunisierung

Bei den Impfstoffen handelt es sich um Totimpfstoffe, die rekominant in Hefezellen hergestellt werden.
Zur Grundimmunisierung sind jeweils zwei bzw. drei Impfungen nötig.

Gardasil®

Der Impfstoff Gardasil® (MSD) enthält sog. "virus-like particles" und als Adjuvanz ein spezielles amorphes Aluminiumhydroxyphosphatsulfat. Im Gegensatz zum Mitbewerber enthält Gardasil® neben den Typen 16 und 18 auch die Antigene von HPV 6 und HPV 11 (warzenverursachende Stämme).

Impfdosis: HPV 16: 40µg, HPV 18: 40µg, HPV 6: 20µg, HPV 11: 20µg

Impfschema: 0, (2), 6 Monate

Gardasil 9®

v Der 9-valente Impfstoffnachfolger wurde 2015 zugelassen.

Impfdosis: HPV 6 30µg, HPV 11: 40µg, HPV 16: 60µg, HPV 18: 40µg, HPV 31: 20µg, HPV 33: 20µg, HPV 45: 20µg, HPV 52: 20µg, HPV 58: 20µg

Impfschema: 0, (2), 6 Monate

Cervarix®

Der Impfstoff Cervarix® (GlaxoSmithKline) enthält sog. "virus-like particles" und das Adjuvanz AS04 (Monophosphoryl-Lipid A + Aluminiumhydroxid).

Impfdosis: HPV 16: 20µg, HPV 18: 20µg

Impfschema: 0, (1), 6 Monate

Auffrischung

Ob jemals eine Aufrischungsimpfung nötig wird, ist bislang offen. Es konnte bisher nur ein bestehender Impfschutz für min. 8 Jahre belegt werden. In Modelllberechnungen wird zwar von einem langanhaltendem oder sogar lebenslangem Schutz ausgegangen, sicher ist dies aber noch nicht.

Impfung nach dem 1. Kontakt

Es stellt sich berechtigter Weise (bei Nichterstattung durch die Krankenkasse auch finanziell) die Frage: Lohnt sich die Impfung nach einem möglichen HPV-Kontakt? Also sollte auch sexuell aktiven Frauen noch eine Impfung angeboten bzw. empfohlen werden?

Als erstes sei hier erwähnt, dass es zwar zu Infektionen gekommen sein kann und sicher auch wird. Aber wie beschrieben heilen viele HPV-Infektionen aus (transiente Verlaufsform). Eine Überstandene Infektion erzeugt aufgrund einer unzureichenden Stimulation des Immunsystems keine persistierende Immunität. Hier ist im Verlaufe des Lebens eine erneute Infektion mit dem gleichen HPV-Typus möglich. Eine Impfung würde hier sicherlich einen Schutz und somit einen Benefit bieten.

Bei einer bestehenden chronischen Infektion mit Typ A kann der Impfstoff immer noch einen Schutz vor anderen HPV-Typen (1 bzw. 3) erzeugen. Eine mehrfache persistierende Infektion ist sehr selten.

Eine vorherige Testung auf mögliche erfolgte HPV-Infektionen ist sicherlich nicht nötig, da das Vorgehen durch das Ergebnis nicht beeinflusst wird. Auch ist eine Bestimmung von Antikörper-Titern unsinnig, da sie nicht mit dem klinischen Schutz korrelieren.

Impfung von Jungen

Zum einen ist sicherlich eine Impfung von Jungen möglich, der Virus macht ja auch keinen Geschlechtsunterschied. Bislang gibt es einen Impfstoff, der für Jungen vom Hersteller zugelassen ist.

Man konnte in Studien eine Wirksamkeit gegen Genitalwarzen und Vorstufen des Analkarzinoms bei Jungen und Männern zeigen. Aber durch den Schutz vor einer Infektion sollte sich entsprechend eine Senkung von anderen HPV-bedingten Karzinomen (z.B. Oropharynxkarzinom - im Mund-Rachen-Raum) erreichen lassen.

Ob die Impfung der Jungen die Infektionskette unterbricht, konnte bislang nicht belegt werden. Da eine Infektion jedoch über den Kontakt von Infizierten erfolgt und die Impfung vor dieser schützt, sollte dies zumindest für die geimpften Typen (ggf. auch Kreuzreaktionen) langfristig zu vermuten sein. In welchem Umfang (Durchimpfungsrate) jedoch hier geimpft werden muss, ist unbekannt. In erster Linie steht derzeit noch der persönliche Schutz im Vordergrund.

NEU 2018: Die Stiko empfiehlt nun offiziell auch die HPV-Impfung für Jungen!

Steckbrief Impfstoff
Impfstoff:

Totimpfstoff (virus-like particles)

Gardasil® (HPV 16, 18, 6, 11)

Gardasil 9® (HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58)

Cervarix® (HPV 16, 18)

Impfempfehlung: Teil der Standardimpfungen (vgl. Impfkalender)

Grundimmunisierung:

  • Gardasil®: 0,(2),6 Monate
  • Gardasil 9®: 0,(2),6 Monate
  • Cervarix®: 0,(1),6 Monate
Auffrischung: ob Auffrischung nötig ist, bleibt bisher unbekannt
Schutz mind. 8 Jahre
Impfabstände:

aktive Immunisierung: Totimpfstoff - keine Impfabstände

Alter:

Empfohlen wird eine generelle Impfung gegen humane Papillomviren (HPV) für alle Mädchen und Jungen im Alter von 9–14 Jahren. Spätestens bis zum Alter von 17 Jahren sollen versäumte Impfungen gegen HPV nachgeholt werden. Die vollständige Impfserie sollte vor dem ersten Sexualkontakt abgeschlossen sein.

spätere Impfung möglich / ggf. sinnvoll

Lokal- und Allgemeinreaktionen: Lokalreaktionen innerhalb von 1-3 Tagen nach Impfung selten länger anhaltend, gelegentlich Schwellung der zugehörigen Lymphknoten; sehr selten: Bildung eines Knötchens an der Stichstelle. Außerdem treten Allgemeinsymptome wie Temperaturerhöhung, grippeähnliche Symptome oder Magen-Darm-Beschwerden gelegentlich auf. In der Regel sind diese Lokal- und Allgemeinreaktionen vorübergehender Natur und klingen rasch und folgenlos wieder ab.
Komplikationen: Allergische Reaktionen an der Haut oder den Atemwegen treten selten auf. Allergische Sofortreaktionen (anaphylaktischer Schock) wurden in der medizinischen Fachliteratur beschrieben. In Einzelfällen kann es zu Erkrankungen des peripheren Nervensystems (z.B. Mono- und Polyneuritiden, Guillain-Barré-Syndrom) kommen.
Quellen: Epidemiologische(s) Bulletin(s), Robert Koch Institut
  Bernhard-Nocht-Institut (Tropenmedizin Hamburg)
  www.reisemedizin.de
  www.impfakademie.de
  Walboomers J.M.M. et al., Human papillomavirus is a necessary of invasive cervical cancer worldwide. J. Pathol. 189:12-19 (1999) Castellsagué et al., Male circumcision, penile human papillomavirus infection and cervical cacer in femal partners, N. Eng. J. Med. 346 (2000) Bosch F.X. et al., The causal relation between human paillomavirus an cervical cancer, J Clin Pathol 2002; 55: 244-265 1)
  1) O´Brien: 2003; Burd: 2003; Franco: 2001; Moreno: 2004
  www.fit-for-travel.de
  www.impfservice.de
  www.impfen-aktuell.de
  www.reisemed.at
  Centrum für Reisemedizin
  WHO (www.who.int, www.who.int/immunization_monitoring)

Hinweis: An dieser Stelle sind allgemeine Informationen zu der Erkrankung genannt. Auch die im Steckbrief aufgeführten Daten sind nur eine Zusammenfassung und beinhalten nicht alle möglichen Symptome oder Komplikationen nach einer Impfung. Hierzu bitten wir andere Quellen (z.B. www.fachinfo.de), zu Rate zu ziehen. Außerdem empfehlen wir für Patienten eine ärztliche Rücksprache zu Fragen vor einer entsprechenden Impfung.